Причины развития устойчивости к противоопухолевым препаратам. Гипотеза Голди—Гольдмана.

Как правило, результативность терапии, направленной против онкологических заболеваний, напрямую зависит от лекарственной устойчивости, которая может быть как врожденной, так и приобретенной по отношению к одному или нескольким фармацевтическим компонентам, иначе говоря, множественная резистентность.
На сегодняшний день в сфере здравоохранения существует мнение о том, что лекарственная резистентность появляется посредством спонтанных мутаций. Как правило, данные изменения довольно быстро развиваются при злокачественных новообразованиях в организме пациента. Настоящая концепция – «гипотеза Голди – Гольдмана» неоднократно применялась к развитию злокачественных новообразований и, безусловно, является важным аспектом в клинических вопросах заболевания.
Следует также отметить, что данная гипотеза подтверждает теорию о врожденной чувствительности онкологических заболеваний по отношению к химиотерапевтическим препаратам, которая позднее приводит к развитию спонтанной резистентности.
Авторами гипотезы была разработана математическая модель, согласно которой результат терапии соотнесен с периодом появления злокачественного новообразования, резистентного к одному или нескольким химиотерапевтическим препаратам. Также, рассматриваются различия устойчивой группы злокачественных клеток одного размера и типа, которые обусловлены спонтанной частотой мутации, в том числе ее особенностей. Следовательно, полная ремиссия у пациентов будет наблюдаться вне зависимости от резистентных клеток. Тем не менее, не стоит забывать, что неудачные результаты терапии могут быть связаны с наличием данных клеток в организме пациента. Настоящая схема спонтанной лекарственной устойчивости регламентирует, что при онкологических заболеваниях для снижения шансов развития клонов, которые будут устойчивы к терапевтическим средствам, следует принять различные наиболее эффективные препараты как можно раньше.
Клеточные линии и модели на животных показали, что устойчивость к определенным препаратам, прежде всего, обусловлена разнообразием механизмов, часть из которых представляет клиническую значимость в онкологических заболеваниях. Как правило, они представляют собой улучшенное качество репарации ДНК, снижение поглощения препарата, то есть улучшенный отток из пораженных клеток, изменения в активности компонентов-ферментов препарата, возможные изменения в лекарственной активации или напротив деградации, изменения в метаболизме препарата. Все перечисленные механизмы наглядно представлены в схеме.
Практика показала, что существуют иные схемы множественной резистентности. Так, согласно экспериментальной практике, одна из форм множественной лекарственной резистентности представляет собой отношение к возможности ограничения накопления препаратом не связанных компонентов. Такая перекрестная устойчивость, прежде всего, встречается в случаях применения природных средств, таких как этопозид, паклитаксел, алкалоид барвинка или доксорубицин. Как правило, устойчивость к одному компоненту может развить перекрестную устойчивость между структурно разными препаратами вместе с разными возможностями действия. На сегодняшний день наиболее успешно исследована схема множественной резистентности, согласно которой было доказано влияние гликопротеида р-170 совместно с геном MDR1. Также стоит отметить, что было рассмотрено развитие Р-гилкопротеида вместе с молекулярной массой 170 кДа на клеточной мембране. Развитие плейотропной лекарственной устойчивости обусловлено проницаемостью клетки, которая необходима для накопления и удержания препаратов, направленных на устранение злокачественных новообразований. Так, было отмечено, что Р-гликопротеид напрямую зависит от выраженности устойчивости, а клетки, возвращающиеся к чувствительности к терапевтическим средствам, теряют мембранный гликопротеид. Следует отметить, что ДНК может переходить от резистентных к чувствительным клеткам, отмечая переход плейотропной устойчивости к неэкспонированной клетке. Однако, неоднократно было отмечено, что ген MDR1 не является одним из самых часто применяемых схем развития устойчивости к химиотерапевтическим препаратам против онкологического заболевания яичника, при условии, что данный ген упомянутыми злокачественными новообразованиями не экспрессируется.
Тем не менее, иной механизм, представляющий собой фенотип множественной лекарственной резистентности, предусмотрен для цисплатина, облучения и алкилирующих средств. Устойчивость в данном случае обусловлена увеличением внутриклеточного уровня глутатиона, не учитывая общего снижения накопления терапевтических веществ.
В отношении иных белков, в том числе ассоциированные со множественной лекарственной резистентностью, специалисты установили, что р-170 гликопротеидный насос не предусмотрен в работе механизма, направленного на развитие устойчивости. Также, стоит обратить внимание на изменения, которые были обнаружены в генах, осуществляющих контроль за апоптозом и задержкой пролиферации. Вне зависимости от необходимости относительной значимости данных отдельных схем развития резистентности при онкологических заболеваниях яичника, прежде всего, наиболее чаще будут применяться иные комбинации.